A Grand Theft Auto egyetlen igazi konkurense visszatér. Megjelennek a játékban a hajók, motorok és helikopterek is. Néhány év eltelt azóta, hogy a Saints gang elvesztette a kemény munkával kiharcolt pozícióját a városban, sőt a banda egykori főhadiszállása helyén felhőkarcolók nőttek ki egy luxus negyedben, amit igazi sznobok laknak.

A történések helyszíne ezúttal egy fiktív város, Stilwater, ami leginkább Chicagóra, St. Louisra és San Franciscóra emlékeztet építészetileg. A fejlesztők inkább részesítették előnyben a már meglévő helyszínek bővítését egy új metropolisz lemodellezése helyett, de nem lustaságból, hanem a történet miatt.

Természetesen visszatérnek a mini játékok is, amik közben - az első részhez hasonlóan - hatalmas baleseteket kell okoznod, meg kell semmisítened a magántulajdont, vagy bármilyen módon törvényt kell szegned. A szabálysértésekkel és a testi sértésekkel szorosan összefüggésben van a rendőrök AI - je is. A rendőrök elől többféle járművel is menekülhetsz: motorok, monster truckok, helikopter, repülőgép vagy akár hajóval is. A játék vízre és levegőbe való költözése tükröződik a történeten is. A singleplayer kampányt akár ketten is teljesíthetitek kooperatív módban, online, beleértve a speciális küldetéseket, amikben egy járműben ültök mindketten, és míg az egyikőtök vezet, addig a másik lövöldözhet.

Jelentős változásokon ment át a Versus mód is, teljesen eltér az első részben látottaktól. A keretein belül küldetéseket kell teljesítened és egyéb akciókban is részt kell venned.

• Könnyű humorral fűszerezett sötét történet árulásról, bosszúról és elégtételről, jó pár évvel az első rész eseményei után
• Teljesen átdolgozott és kiegészített új város - Stilwater, 130 új belső helyszínnel, hat új negyeddel és négy földalatti komplexummal
• Még több lehetőség a karaktered testre szabására (nem, kor, stb.)
• A postaládák és a közlekedési táblák nem csak elpusztíthatók, de is téphetők a helyükről és fegyverként használhatók
• Több, mint 60.000 párbeszéd
• Javított GPS rendszer, ami automatikusan képes rövidítéseket is kínálni
• A singleplayer kampány kooperatív módban is végigjátszható, vagy ketten online is végigjátszhatják